Juan Carlos Onetti nace en Montevideo el 1 de julio de 1909. Su padre, Carlos Onetti, era funcionario de aduana; su madre, Honoria Borges, provenía de una familia brasileña. De la suya solía decir que fue "una infancia feliz".
Voluntariamente deja los estudios secundarios: no alcanza ni a concluir el primer año. Poco después comienza a trabajar, y durante varios años desempeñará diferentes puestos: portero, mozo, vendedor de entradas, vigilante etc. Trabajó en un censo, cuyos datos recogió recorriendo el pueblo a caballo.
Durante algunos meses de 1928 y 1929 participó en la revista "La tijera". En 1929 intentó viajar a la Unión Soviética, con el propósito de conocer un país "donde se estaba construyendo el socialismo", pero su desconocimiento del ruso lo desalentó.
En 1930 se casa con su prima, María Amalia Onetti, y en marzo viaja con ella a Buenos Aires donde se establecen. Se gana la vida vendiendo calculadoras. Publica algunas notas sobre cine en Crítica. En 1933 aparece en La Prensa su cuento "Avenida de Mayo-Diagonal-Avenida de Mayo". Por esa época escribió una primera versión de su novela corta "El pozo". Los originales se extraviarán en una mudanza. Se separa de su mujer. 
Al año siguiente, de regreso en Montevideo, vuelve a contraer matrimonio con María Julia Onetti, hermana de su primera mujer.
Cuando estalla la Guerra Civil española, en 1936, trata infructuosamente de enrolarse en lasBrigadas Internacionales que apoyan a la República.
En 1939, Carlos Quijano, fundador del semanario "Marcha", que se convertiría en la más prestigiosa publicación uruguaya, lo nombra secretario de redacción. Vive en una habitación en el fondo del local que ocupa el periódico. Onetti desempeñará el cargo hasta 1941. Durante ese breve pero intenso período, publicará semanalmente una columna literaria, "La piedra en el charco" con los seudónimos Periquito el Aguador, Groucho Marx y Pierre Regy. En diciembre aparece su primera novela "El pozo" con una tirada de 500 ejemplares.
En 1941 empieza a trabajar en la Agencia Reuter. Conservando este empleo, a mediados de año se traslada a Buenos Aires, donde permanecerá hasta 1955. En 1945 contrae de nuevo matrimonio con una compañera de trabajo, Elizabeth María Pekelharing. Ese mismo año aparece en La Nación "La casa en la arena", donde se inaugura la "saga" de Santa María, la ciudad mítica onettiana que se delimitará con mayor precisión en "La vida breve" (1950) considerada por él su mejor novela.
A finales de 1955 retorna a Montevideo. Traba amistad con el presidente de la República Luis Batlle Berres (a quien dedicará El Astillero) y empieza a trabajar en su diario, "Acción". Hacia fines de año se casa por cuarta vez con la joven argentina Dorothea Muhr (Dolly), su compañera hasta el final.
En 1956 viaja a Bolivia invitado por el gobierno de aquel país. Accidentalmente se ve envuelto en tiroteo del que sale ileso pese a que un proyectil perfora su sombrero. Esta experiencia le impresiona enormenente.
En 1957 es designado Director de Bibliotecas en la División de Artes y Letras de la Intendencia Municipal de Montevideo, hasta su renuncia el 4 de marzo de 1975.
En 1962 obtiene el Premio Nacional de Literatura. En 1972 es elegido como el mejor narrador uruguayo de los últimos cincuenta años en una encuesta realizada por el semanario Marcha y "El Astillero" obtiene el primer premio a la mejor novela latinoamericana publicada en esa lengua en el período 1971/1973.
En 1974 Onetti y otros miembros del semanario son apresados por elrégimen militar. Permanece en prisión entre el 9 de enero y el 14 de mayo. Invitado por el Instituto de Cultura Hispánica de Madrid, viaja a esa ciudad y fija allí su residencia. Colaborará con artículos en El País.
En 1980 el Pen Club Latinoamericano en España propone al Comité Nobel de la Academia de Suecia la candidatura de Onetti para el Premio Nobel. Ese año obtiene el Premio Cervantes de Literatura.
En 1985 se producen elecciones en Uruguay, que marcan el regreso a la Democracia. El presidente electo, Julio María Sanguinetti, le invita a asistir a las ceremonias de instauración del nuevo gobierno. Onetti agradece la invitación pero decide permanecer en Madrid. Recibe el Premio Nacional de Literatura.
En 1989 el realizador argentino Pedro Stocky lleva al cine su novela "La cara de la desgracia" y en 1990 recibe el Premio de la Unión Latina de Literatura "por su espíritu universal".
En 1993 se publica la que será su última novela, "Cuando ya no importe", que hará las veces de testamento literario.
Onetti muere en 1994 una clínica de Madrid, ciudad en la que pasó sus últimos 19 años, enclaustrado los diez finales, sin salir prácticamente de su cama. Según su última voluntad, sus restos fueron incinerados y sus cenizas no serán trasladadas al Uruguay
